Аранесп 40 (Дарбэпоэтин альфа) р-р для ин. 40мкг шприц №1

Aranesp — рекомбинантный гемопоэтический гликопротеин, структурно подобный эндогенному эритропоэтину, но модифицированный таким образом, чтобы иметь более длительный период полувыведения. Препарат стимулирует продукцию эритроцитов в костном мозге и применяется при анемии. Назначается с целью уменьшения потребности в трансфузиях эритроцитарной массы при условии строгого мониторинга и индивидуального подбора дозы.

Состав и форма выпуска

Активный компонент: дарбэпоэтин альфа — рекомбинантный белок, полученный с помощью генетически модифицированных клеток китайского хомяка (CHO), с молекулярной массой приблизительно 37 000 дальтон. Содержит дополнительные N-гликозилированные сайты по сравнению с эндогенным эритропоэтином, что удлиняет его циркуляционный период.

Дополнительно в составе значатся: динатрий гидрофосфат (dibasic sodium phosphate), дигидрофосфат натрия (monobasic sodium phosphate), хлорид натрия, полисорбат 80 и вода для инъекций. Они служат для буферизации, осмолярной адаптации и стабилизации белка.

Фармацевтическая форма: Aranesp представляет собой стерильный, беспресервативный, прозрачный или почти прозрачный раствор для подкожного или внутривенного введения. В шприце (pre-filled syringe) 40 мкг содержится 0,4 мл раствора (100 мкг/мл). Игла — нержавеющая сталь, тонкая (обычно 27G); корпус из типового стекла типа 1.

Фармакологические свойства

Дарбэпоэтин альфа является эритропоэтин-стимулирующим агентом (ESA). Он связывается с рецепторами эритропоэтина на ранних эритроидных предшественниках в костном мозге, активируя внутриклеточные сигнальные пути, которые стимулируют пролиферацию и дифференцировку этих клеток в зрелые эритроциты. Повышение концентрации гемоглобина развивается не мгновенно: клинически значимое увеличение обычно наблюдается через 2–6 недель после начала терапии.

Фармакокинетика

Взрослые пациенты с хронической болезнью почек (ХБП):

• При внутривенном введении профиль концентраций дарбэпоэтина альфа двухфазный: фаза распределения с T½ распределения ~1,4 ч и терминальная фаза с T½ около 21 ч, что примерно в 3 раза больше, чем у эпоэтина альфа при внутривенном введении.
• После подкожного введения абсорбция медленная; Cmax достигается примерно через 48 часов (диапазон 12–72 ч). Средний период полувыведения (T½) у пациентов на диализе после подкожного введения составляет около 46 часов (12–89), у пациентов с ХБП без диализа — около 70 часов (35–139). Абсолютная биодоступность при подкожном введении у пациентов на диализе составляет около 37% (30–50%). Очевидная клиренс выше у пациентов на диализе по сравнению с теми, кто не находится на диализе.

Взрослые пациенты с раком, получающие химиотерапию:

• При первой подкожной дозе 6,75 мкг/кг (эквивалент 500 мкг для пациента 74 кг) средний T½ составляет около 74 часов (24–144), Cmax наблюдается примерно через 71 час (28–120). При режиме введения раз в 3 недели кванты препарата к 4-й дозе стабилизируются и не накапливаются сверх ожидаемого. Системная экспозиция пропорциональна дозе в диапазоне клинических схем.

Метаболизм и выведение:

Специфический печеночный метаболизм через системы CYP не характерен; элиминация происходит главным образом через рецептор-опосредованное связывание и клеточную деградацию (как у эндогенного эритропоэтина). Поэтому фармакокинетические взаимодействия через ферментные системы маловероятны.

Показания к применению

1. Анемия вследствие хронической болезни почек (ХБП) – у больных на диализе и без диализа, когда гемоглобин ниже пороговых значений и другими причинами анемии (например, дефицитом железа) предварительно пренебречь нельзя. Назначение осуществляется с учетом соотношения пользы (снижение трансфузионной потребности) и рисков (сердечно-сосудистые осложнения при высоких целях по гемоглобину).
2. Анемия, вызванная миелосупрессивной химиотерапией у пациентов с не-миелоидными злокачественными новообразованиями, при условии, что предполагается минимум ещё два месяца продолжения такого курса и исходный анамнез не предусматривает лечение в целях излечения, при котором использование ESA ограничено.

Противопоказания

• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Чистая аплазия красных клеток (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) после предшествующей терапии эритропоэтин-протеиновыми препаратами.
• Тяжёлые аллергические реакции к дарбэпоэтину альфа или любым компонентам препарата (включая, например, полисорбат 80 у чувствительных пациентов).

Побочные эффекты

Наиболее значимые риски (из предупреждений):

• Повышенная смертность, инфаркт миокарда, инсульт, тромбоэмболические события, тромбоз сосудистого доступа у пациентов на диализе. Эти риски возрастали при таргетировании слишком высоких уровней гемоглобина.
• У пациентов с онкологическими заболеваниями — повышенный риск снижения общей выживаемости и/или прогрессирования/рецидива опухоли при использовании ESA.
• Гипертензия (вплоть до гипертензивной энцефалопатии), судороги (особенно в начальной фазе или у пациентов с нарушенной гемодинамикой).
• Чистая аплазия красных клеток, обусловленная формированием нейтрализующих антител к дарбэпоэтину, приводящая к тяжелой анемии — требует немедленного прекращения терапии.

Частые побочные эффекты (в зависимости от популяции):

• У пациентов с ХБП: гипертензия, одышка, периферические отеки, кашель, колебания при диализных процедурах.
• У пациентов с раком: абдоминальная боль, отеки, тромбоэмболические осложнения.

Медикаментозные взаимодействия

Прямые фармакокинетические взаимодействия через метаболизм (CYP) не описаны, поскольку препарат не подвергается значимой трансформации через эти системы. Тем не менее, существующие сопутствующие состояния и лекарственные средства могут влиять на терапевтический ответ или риск осложнений:

• Повышенный ризик тромботических событий при сочетании с состояниями, предрасполагающими к тромбозам.
• Наличие неконтролируемой гипертензии усугубляет риск сосудистых осложнений.

Взаимодействие с алкоголем: прямых метаболических взаимодействий между алкоголем и дарбэпоэтином альфа не установлено однозначно — некоторые справочники указывают на существующую взаимосвязь, связанную с повышением артериального давления и потенцированием риска судорог при злоупотреблении алкоголем, особенно у больных с предрасположенностью (например, с нефрологическими нарушениями и уже повышенным риском судорог). Рекомендуется ограничивать потребление алкоголя, особенно в фазе титрации дозы и при наличии факторов риска судорог или неконтролируемой гипертензии.

Рекомендации по применению и дозировка

Перед началом лечения необходимо исключить или скорректировать другие причины анемии (дефицит железа, фолата, В12, хроническое воспаление, кровотечения). Обязательно оценивать запас железа (ферритин, насыщение трансферрина) и при необходимости проводить заместительную терапию железом. Контроль уровня гемоглобина проводится еженедельно до стабилизации, затем как минимум ежемесячно. Повышение дозы должно быть постепенным; не увеличивать чаще, чем раз в 4 недели.

Дозировки:

• Пациенты с ХБП на диализе: стартовая доза 0,45 мкг/кг внутривенно или подкожно еженедельно, или 0,75 мкг/кг внутривенно или подкожно раз в 2 недели. Рекомендуется внутривенное введение у пациентов на гемодиализе.
• Пациенты с ХБП без диализа: 0,45 мкг/кг подкожно или внутривенно каждые 4 недели (возможен старт с 0,75 мкг/кг каждые 2 недели в определённых ситуациях).
• Пациенты с химиотерапией (немиелоидные опухоли): 2,25 мкг/кг подкожно еженедельно или 500 мкг подкожно раз в 3 недели. Прекратить после завершения химиотерапевтического курса.

Коррекция дозы:

• Если гемоглобин повышается слишком быстро (>1 г/дл за 2 недели), дозу уменьшают.
• При недостаточном ответе (увеличение <1 г/дл за 4 недели) возможна прибавка дозы на 25%; если после 12-недельного титрования ответа нет — дальнейшее повышение дозы не рекомендуется, следует искать другие причины и, при отсутствии ответа, прекратить терапию.

Передозировка

Симптомы: передозировка чаще проявляется чрезмерным повышением гемоглобина/гематокрита, что может усилить риск тромбоэмболических осложнений, ухудшить контроль артериального давления и повысить риск судорог.

Тактика лечения:

• Прекратить или временно отменить Aranesp до снижения уровня гемоглобина.
• Контролировать артериальное давление.
• При избыточной концентрации гемоглобина, создающей высокий риск тромбозов, может быть обсуждена флеботомия.
• Поддерживающая терапия в зависимости от клинической картины.

Условия отпуска

По рецепту специалиста.

Правила хранения

В холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать.

Перед введением можно оставить препарат на короткое время при комнатной температуре, чтобы снизить дискомфорт при инъекции (следовать локальным инструкциям).

Применение в период беременности и лактации

Беременность: данные у женщин ограничены, поэтому решение о назначении принимается специалистом. В исследованиях на животных выявлено увеличение ранних потерь беременности при дозах, превышающих клинические стартовые (особенно при многократном введении).

Лактация: информации о присутствии препарата в грудном молоке нет. Польза грудного вскармливания и необходимость терапии у матери должны быть сопоставлены.

Влияние на водительские навыки и работу с механизмами

Aranesp может вызывать неблагоприятные реакции, такие как головокружение, судороги (в том числе на фоне неконтролируемой гипертензии) и изменения самочувствия при быстром изменении уровня гемоглобина. До установления стабильного ответа и отсутствия симптомов, влияющих на концентрацию внимания, рекомендуется избегать выполнения данных действий.

Особые указания

Контрольные мероприятия:

• Перед началом и при каждом изменении дозы необходим мониторинг гемоглобина.
• Оценивать запас железа; большинству пациентов с ХБП требуется заместительная терапия железом.

Цели терапии: использовать минимальную дозу, достаточную для снижения потребности в трансфузиях; избегать целевых уровней гемоглобина выше 11 г/дл у пациентов с ХБП из-за увеличения рисков.

Пациенты с онкологическими заболеваниями:

• ESA назначаются только при анемии, вызванной миелосупрессивной химиотерапией, и не применяются, если ожидается излечение.
• Прекратить после окончания курса химиотерапии.

Если после 4 недель нет адекватного увеличения гемоглобина (>1 г/дл), искать причины (инфекции, дефициты, PRCA). При подозрении на нейтрализующие антитела препарат отменяют.

Рекомендованные меры для большей эффективности лечения:

• Обеспечить адекватное поступление железа, витаминов (B12, фолат), при необходимости — коррекцию.
• Контролировать массу и потребление натрия при сопутствующей гипертензии.
• Ограничение алкоголя особенно при наличии факторов риска судорог и/или недостаточно контролируемой гипертензии.